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译校者：李志刚 游可理 朱春凤 柳艳丽
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摘要：FIGObetway肿瘤委员会在2014年修订了卵巢癌分期，将卵巢、输卵管以及腹膜癌纳入同一系统。这类癌症中大部分为高级别浆液性癌（high-grade serous carcinomas, HGSC）。IC期现被细分为IC1期（手术造成的肿瘤破裂）；IC2期（术前肿瘤破裂或卵巢/输卵管表面可见肿瘤）；IC3期（腹水或腹腔冲洗液发现恶性细胞，malignant cells）。更新的分期，根据只有腹膜后淋巴结扩散而无腹腔内播散，还包括了IIIC期的改动。这种类别现重新划分为IIIA1（i）（转移病灶最大直径≤10mm）、IIIA1（ii）（转移病灶最大直径＞10mm）。如今，IIIA2为“显微镜下可见的盆腔外腹膜受累，伴或不伴腹膜后淋巴结阳性”转移。本篇综述对上皮性癌的起源、手术处理、化疗和靶向治疗，以及卵巢生殖细胞、间质细胞恶性肿瘤的治疗作出总结。
关键字：肿瘤分期，化疗，输卵管，FIGO癌症报告，卵巢的，卵巢，腹膜。1、简介
1.1 原发部位：卵巢、输卵管和腹膜
FIGObetway肿瘤委员会在2014年修订了分期，将卵巢、输卵管以及腹膜癌纳入同一系统中。改变分期系统需要经过广泛的国际性协商。如果可能的话，要注明原发部位（即卵巢、输卵管或腹膜）。当原发部位不能清楚描述时，则应注明“未确定”。
一直认为输卵管恶性肿瘤罕见。然而，组织学、分子学与遗传学证据显示，高达８０％划分为卵巢或腹膜高级别浆液性癌的肿瘤可能起源于输卵管伞部。因此，输卵管癌的发病率（incidence），可能已被大大低估。这些新的数据支持这样的观点，即高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌应放在一起加以考虑，除非起源部位非常明确，否则不再使用将癌归为卵巢一种起源的观念。曾有人认为，子宫体以外起源于卵巢、输卵管或腹膜的高级别浆液性肿瘤，可以笼统地描述为 “苗勒氏管癌”或“盆腔浆液性癌”。后者的命名是有争议的，因为有些腹膜肿瘤可能起源于盆腔以外的腹膜。因此，简单的术语“浆液性癌”更恰当，而其中的大多数都是高级别浆液性癌（HGSC）。
对腹膜癌，一直没有正式专门的分期，但是，使用FIGO分期时，应该意识到不可能存在I期的腹膜癌。
1.1.1 原发部位
卵巢上皮性肿瘤可能起源于子宫内膜异位或苗勒氏管上皮实质包涵体之中，很可能以输卵管内膜异位（endosaplingiosis输卵管内膜异位；注意：该术语似乎不该译为输卵管子宫内膜异位，但目前网络以及各种词典均如此翻译，值得商榷。）的形式存在。这些包括低级别子内膜样癌、透明细胞癌、交界性和低级别浆液性癌和黏液癌。这些肿瘤被认为是更低级别的前驱（precursor）病变（子宫内膜异位囊肿、囊腺瘤等）缓慢演变而来，并被划分为I型肿瘤。输卵管癌起源于输卵管远端，其中大部分为高级别浆液性癌。这些肿瘤被认为是从更加难以确证的癌前病变（precursors）迅速演变而来，它们归为II型肿瘤。而后一组病变还包括高级别子内膜样癌和癌肉瘤。这些高级别癌几乎均与TP53基因突变高度相关。
1.1.2淋巴管和淋巴结引流
卵巢和输卵管淋巴引流是通过子宫-卵巢、骨盆漏斗韧带和圆韧带途径，以及髂外动脉旁路引流至以下区域淋巴结：髂外、髂总、髂内、骶侧及腹主动脉旁淋巴结，有时引流至腹股沟淋巴结。腹膜表面淋巴引流可通过膈淋巴管，然后到达膈肌上的大静脉部位。
1.1.3. 其他转移部位
腹膜，包括大网膜、盆腔和腹腔脏器，是卵巢和输卵管癌最常见的播散部位。这也包括膈肌和肝脏表面。胸膜组织也可见侵犯。其他腹膜及胸膜外部位相对而言不常见，但可能发生。经过系统的病理分析排除输卵管或卵巢的起源，源发于腹膜的恶性肿瘤似乎有相同的播散模式，并且经常累及卵巢、其次是输卵管。这些“腹膜肿瘤”被认为起源于输卵管内膜异位。
1.2. 分类规则
尽管CT扫描可以在一定程度上明确病变腹腔内扩散程度，但卵巢、输卵管和腹膜癌应该通过手术进行分期。手术所见明确组织学诊断、分期，因而也决定了患者预后。
在有选择的晚期病变患者，手术干预之前，先化疗可能是合适的。对这些病例，在开始新辅助化疗之前，应该有组织学或者细胞学证实的诊断（参见下面的5.2.2）。
胸部X线片可以起到筛查胸腔积液的作用。因为远处转移不多见，除非有症状，没有必要行其他影像学评价。血清CA-125水平有助于明确对化疗的反应，但对分期没有帮助。
1.2.1. 输卵管受累
输卵管受累可以分为3类。第一种是肉眼可见的输卵管管腔内肿物以及输卵管包块，伴有认为肿瘤是起源于输卵管的输卵管上皮内癌（原位癌）。这些病例应该行手术分期，组织学证实病变。因而，明确肿瘤是否扩散到粘膜下层或肌层，以及是否突破浆膜。这些特征，连同肿块是否单侧、是否存在腹水等，都应该全盘考虑。
第二种情形，广泛播散的浆液性癌与输卵管上皮内癌相关。即使输卵管内无肉眼可见的肿瘤，也应该在病理报告中注明组织学的结果，因为可能表明肿瘤原发于输卵管。破坏了输卵管和卵巢正常结构的肿瘤都有可能属于这一类型，但是，在这种病例中，因无法证实是否存在输卵管上皮内癌，所以假定肿瘤起源于输卵管是存在争议的。
第三种情形，降低风险的输卵管卵巢切除术中，输卵管上皮内癌可能是唯一所见。应作为起源于输卵管加以报告，并给予相应处理。无论遗传风险如何，大多数检测出来的早期浆液性癌是在输卵管内发现的。
1.2.2. FIGO分期
更新修订的FIGO分期系统结合了卵巢、输卵管及腹膜癌的分类。主要是依据手术探查所见（如上所述）作出分期。表1为卵巢、输卵管及腹膜癌的2014年FIGO分期分类（staging classification），表2为与之相对应的国际抗癌联盟（Union for International Cacncer Control，UICC）TNM分期。
除了这些改动，为了更好地前瞻性获取数据,对以往分期系统还做出了几处修订。现在IC期细分为：IC1期（手术导致破裂），IC2期（术前包膜破裂，或者卵巢/输卵管表面有肿瘤），以及IC3期（腹水或腹腔冲洗液中有恶性细胞）。IIC期取消。分期更新包括对III期的修订，是基于单纯扩散到腹膜后淋巴结而无腹腔播散，因为对这些患者的一项分析表明其生存明显优于那些有腹腔内播散者。现在，这种情形被分为IIIA1（i）（转移灶最大直径≤10 mm），IIIA1（ii）（转移灶最大直径>10 mm）。IIIA2则是“显微镜下可见的盆腔外腹膜转移，伴或不伴腹膜后淋巴结阳性”转移。IIIB期已经修改，直接反映淋巴结的状态。IVB期现包括了腹股沟淋巴结转移。
1.2.2.1 区域淋巴结（N）
1.NX：区域淋巴结不能评估。
2.N0：无区域淋巴结转移。
3.N1：区域淋巴结转移。
1.2.2.2 远处转移（M）
1.MX：远处转移不能评估。
2.M0：无远处转移。
3.M1：远处转移（除外腹膜转移）。
1.3 组织病理学分类
大多数卵巢癌病例是上皮来源的。FIGO认可WHO的上皮性卵巢肿瘤的组织学分型。建议所有的卵巢上皮性肿瘤按照下面分类进行细分。
卵巢、输卵管和腹膜肿瘤组织学分类，如下：
1.浆液性肿瘤。
2.粘液性肿瘤。
3.子宫内膜样肿瘤。
4.透明细胞肿瘤。
5.勃勒纳肿瘤。
6.未分化癌（这组恶性肿瘤为上皮结构，但分化太差，以致于无法归类到其他任何组别内）。
7.混合性上皮肿瘤（这些肿瘤由常见上皮肿瘤的5种主要细胞类型中的2种或者更多种组成。类型通常要特别注明）。
8.高级别浆液性腺癌病例中，卵巢与输卵管似乎只是意外受累而不是原发部位，根据病理医师意见可列为腹膜癌或列为未能明确原发部位的浆液性癌。
卵巢与输卵管上皮性肿瘤根据组织学分化程度（grading）进一步细分，这与预后相关。这种分级系统并不适用于非上皮性肿瘤。浆液性和非浆液性肿瘤采取两种分级方法。非浆液性癌（大多数子宫内膜样和粘液性腺癌）使用与子宫体肿瘤相同的分级方法，如果存在明显的核异型性，根据结构，一步升级，如下所示：
1.GX：分级无法评估。
2.G1：分化好。
3.G2：中分化。
4.G3：分化差。
卵巢或输卵管癌肿以浆液性腺癌最为常见。超过90%的输卵管癌都是浆液性腺癌或高级别子宫内膜样腺癌。其他细胞类型曾有报道，但罕见。浆液性腺癌以与其生物学行为相适应的两级系统分级。高级别的浆液性癌，包括经典的表现与SET（实性、子宫内膜样与移行性）特点，伴有高频率的TP53基因突变。低级别浆液性癌常与交界性或不典型增生的浆液性肿瘤相关，通常存在BRAF与KRAS基因突变以及携带野生型TP53基因。大多数“中分化”的浆液性癌携带TP53基因突变，应该属于高级别肿瘤。
非上皮性癌，虽然不常见，但极为重要。这些包括颗粒细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤、肉瘤和淋巴瘤。将在下面的章节分别讨论。卵巢转移性肿瘤，如乳腺、下生殖道部位来源肿瘤（宫颈或子宫体癌）和胃肠道肿瘤（印戒细胞癌[库肯勃瘤]、低级别阑尾或胰胆管黏液性肿瘤和其他肿瘤）按照各自的起源部位进行分级与分期。
2．流行病学
卵巢恶性肿瘤可发生在所有年龄段，但各年龄组的组织亚型不同。例如，年龄20岁以下年轻女性，生殖细胞肿瘤占优势，而交界性肿瘤通常发生于30和40岁betway女，比浸润性上皮性卵巢癌的发病年龄少十岁或更多，后者则大多数发生在年龄50岁以上。
在美国女性发生卵巢癌的终生风险大约为1/70。大约23%的betway癌瘤是卵巢起源，但所有死于女性生殖道癌瘤者中47%是发生于卵巢癌betway女。总的来说，betway女所有新诊断的癌瘤中，上皮性卵巢癌占4%，而在所有与癌症相关的死亡中占5% 。
上皮性肿瘤总的发病率，波动于为9到17/10万不等，高收入国家中发病率最高，但日本例外。然而，这种发病率随年龄成比例增加。上皮性卵巢癌患者最常见于60–64岁年龄组。而在低收入国家中，卵巢癌患者的中位年龄较之年轻十岁。
已明确的上皮性卵巢肿瘤危险因素中，包括生育危险因素。从未生育的betway女，发生该病的风险可能增加两倍。初次妊娠年龄轻、早绝经和使用口服避孕药与卵巢癌发病风险更低相关。这些因素与输卵管癌的发病关系尚不明确。
如前所述，之前认为输卵管恶性肿瘤罕见；然而，该观点备受挑战，有证据表明，许多归类为卵巢浆液性癌或原发性腹膜癌的肿瘤似乎起源于输卵管。当肿瘤来源不明确时，将所有浆液性腺癌归于卵巢起源的传统做法，不应该继续。根据病理学家的判断可以使用“起源未定”这一术语。
2.1．遗传学
卵巢、输卵管癌与腹膜癌中，大约20%涉及遗传因素。
1．大多数遗传性卵巢癌与BRCA1或BRCA2基因病理性突变有关。至少15%高级别非粘液性卵巢癌的女性存在BRCA1/2的胚系突变，更重要的是，这些betway女中差不多40%的人没有乳腺/卵巢癌家族史。所有浸润性高级别非粘液性浸润性卵巢癌的女性，即使没有乳腺/卵巢癌家族史，也应该接受基因测试。
2．有害性的 BRCA1、BRCA2遗传性突变是主要的遗传风险因素。携带BRCA1、BRCA2胚系突变基因的女性发生卵巢、输卵管和腹膜癌的潜在风险显著升高，大概20%-50%存在BRCA1基因突变，10%-20%存在BRCA2基因突变。通常这类癌症的特征是较散发癌瘤在更年轻年龄发病，尤其是有BRCA1突变携带者，诊断的中位年龄在四十余岁（mid-40s）。
3. 有几个低-中度外显子基因可能与易患卵巢、输卵管和腹膜癌有关。最近的研究，对1915名卵巢癌女性DNA标本实施二代测序，所采用的是20个基因组合的试剂盒，确定有无发生胚系突变，这些基因包括BRCA1与BRCA2、DNA错配修复基因、如CHEK2与ATM的双链DNA断裂修复基因以及BRCA1相关复合物，或者，BRCA2/Fanconi贫血通路基因（其他女性中，包括BRIP1、BARD1、PALB2、RAD50、RAD51C与RAD51D）。大约80%突变是在BRCA1或BRCA2基因。大约3%的患者携带Fanconi贫血通路基因突变，而只有0.4%存在错配修复基因突变。在更早前一项类似的研究中纳入了360名患者，24%携带功能丧失的胚系基因突变，包括18%的是BRCA1或BRCA2突变，6%是BARD1、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、PALB2、RAD50、RAD51或TP53突变。
4. 错配修复基因的遗传突变与LynchⅡ型综合征相关。携带这些基因突变的betway女，多种癌瘤的风险增加，包括结肠、子宫内膜及卵巢癌。所发生的卵巢癌，组织学上往往为内膜样或透明细胞，且通常为I期。
有明显的上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌家族史患者，特别是明确的胚系突变者，建议应在经过合理咨询和完成生育之后，行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术。所有怀疑携带BRCA基因胚系突变的betway女，根据家族史或在年轻时诊断高级别浆液性癌或高级别子宫内膜样癌，应接受基因检测。BRCA基因突变，也可能发生在没有乳腺/卵巢癌家族史的betway女中，对于基础突变率高的种族组别（例如，德系犹太人的祖先）及年龄不足70岁就罹患高级别浆液性癌的betway女，应考虑进行基因测试。澳大利亚的指南建议，除了黏液性癌之外，所有年龄不足70岁诊断为浸润性上皮性卵巢癌的betway女，不论家族史与组织学亚型如何，都进行BRCA基因的检测。相比之下，betway肿瘤学会（SGO）以及国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，所有诊断为卵巢、输卵管或腹膜癌的betway女，不论其年龄和家族史如何，应接受遗传咨询并接受基因检测。家族史提示LynchⅡ型综合征的betway女，应行合适的遗传咨询和基因测试。
表1.FIGO卵巢、输卵管和腹膜癌的分期分类
表2. 卵巢癌、输卵管癌与腹膜癌：FIGO分期（2014）与TNM分类比较
注：
1、如有可能应标明原发部位，也就是卵巢、输卵管或腹膜。有些情况下可能无法明确原发部位，应列为“未能明确部位的（undesignated）”。
2、应该记录组织学类型。
3、分期包括对III期患者的修订，IIIA1期是基于肿瘤扩散至腹膜后淋巴结但没有腹腔内播散，因为对这些患者的分析发现其生存期显著优于那些有腹腔内播散者。
4、腹膜后淋巴结的受累必须通过组织学或细胞学确诊。
5、从大网膜转移至脾脏或肝脏的肿瘤（IIIC期）应该和在脾脏或肝脏实质的孤立转移灶（IVB 期）相鉴别。
来源：Prat J; FIGO Commi ee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynecol Obstet.2014;124:1–5.
