SOGC242号
【摘要】
目的：复习当前多囊卵巢综合征（PCOS）患者的非药物和药物促排卵选择。
选项：本指南的复习了PCOS患者各种促排卵方法的证据。
结果：排卵、妊娠、活产率、风险和副作用是所关注的结果。
证据：通过使用适当的控制词汇和关键词搜索MEDLINE检索发表过的文献。结果仅限于系统评价、随机对照试验/对照临床试验和观察性研究。
意义：收集的证据由加拿大betway产医师协会的生殖内分泌与不孕症委员会评估进行审查和评估。采用加拿大预防保健特别委员会对证据的质量进行评估。
受益、危害及和成本：受益包括减轻体重以及改善排卵、妊娠和活产率。潜在危害包括药物副作用和多胎妊娠。
验证：本指南已由SOGC生殖内分泌与不孕症委员会进行了审查和批准。
主办者：加拿大betway产医师协会。
建议：
1.减肥、运动和生活方式的改变已被证明有效恢复排卵周期，使超重的PCOS患者顺利妊娠，应成为这些患者的一线选择（II-3A）。病态肥胖患者应寻求专家有关妊娠风险的意见（III-A）。
2.克罗米芬已被证明在PCOS患者促排卵是有效的，应视为第一线治疗。应告知患者使用克罗米芬促排卵有多胎妊娠增加的风险（I-A）。
3.与单用克罗米芬相比，二甲双胍联合克罗米芬可能会增加排卵率、妊娠率，但不能显著提高活产率（I-A）。年龄大、腹型肥胖的克罗米芬抵抗患者可增用二甲双胍。（I-A）
4.促性腺激素应该是无排卵PCOS患者治疗生育的二线治疗。治疗需要超声和实验室监测。成本高，以及多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险是治疗的缺点。（II-2A）
5.克罗米芬抵抗的PCOS患者可考虑腹腔镜下卵巢打孔术，尤其是在有其他腹腔镜手术指征时（I-A）。在这些患者中需要考虑手术风险。（Ⅲ-A）
6. 对于促性腺激素治疗失败或存在其他IVF指征的多囊卵巢综合征患者，推荐采用体外受精。（II-2A）
【引言】
多囊卵巢综合征是一种育龄期内分泌紊乱疾病，发生率约为5～10%[1-3] 。但，根据选择人群的不同亦有报道发生率高达26%[4] 。虽然关于什么是多囊卵巢综合征的争论仍在继续，2003年出版的PCOS鹿特丹诊断标准是最新的标准。根据这一标准，诊断PCOS至少需依据以下3条标准中的2条：排卵障碍或无排卵；高雄激素的临床表现或高雄激素血症实验室证据；超声评估中卵巢多囊样改变（每个卵巢>12个小窦状卵泡），且排除其他疾病，如先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素肿瘤和库欣氏综合征[5] 。
符合这些标准的患者往往被由排卵功能障碍和高雄激素血症引起的继发不孕所困扰。很多方法治疗PCOS患者促排卵及不孕有效：
●减肥、运动和生活方式的改变
●克罗米芬
●二甲双胍
●促性腺激素
●卵巢打孔
●试管婴儿
本指南阐述应顺次采取的方法，以及每种方法的妊娠率、风险和益处。
【减肥和生活方式的改变】
肥胖与PCOS密切相关，可能在高达50%的患者中出现[6-10] 。肥胖的PCOS患者比瘦的PCOS患者患排卵障碍的可能性更大[6] 。这可能是继发于胰岛素抵抗，胰岛素抵抗又可导致高胰岛素血症以及刺激卵巢产生过量的雄激素。卵巢来源的高雄激素反过来抑制卵泡成熟[10] 。
通过运动和饮食减肥已被证明能有效恢复排卵周期及妊娠[11-13] 。肥胖且无排卵的PCOS患者体重减轻5～10%往往恢复排卵周期[7,9,14,15] 。研究还表明，体重超重的女性是不太可能对药物诱导排卵的方法有反应的[7,16] 。
肥胖betway女经常难以实现和维持减肥效果。肥胖能够反映内在的代谢紊乱至何种程度仍然不明确，这使其减肥更具挑战性。目前的建议是逐步减少体重以增加维持减肥效果的机会。推荐的饮食结构已经在两个小样本研究进行了评估[17,18] 。这些研究相比了高碳水化合物（55％）、低蛋白（15％）低热量饮食和低碳水化合物（40％）、高蛋白（30％）低热量饮食，发现两者的体重减少、循环雄激素和胰岛素水平降低类似。虽然样本量较小，这两项研究均表明患者可以放心地选择任何一种饮食结构，但这需要大样本研究验证。
日常锻炼在PCOS患者的生殖健康中也很重要的。运动增加胰岛素敏感性，有助于实现和保持减肥效果[19] 。其他生活方式因素不应被采用，如过多摄入咖啡因，饮酒和吸烟[8] 。
一旦患者已经减肥成功，应鼓励他们长期保持，在孕期体重正常增加。肥胖助长了不良产结局（自然流产和早产的风险增加），也增加了产betway的并发症，包括妊娠高血压疾病，妊娠期糖尿病，血栓栓塞和伤口感染[6] 。长期生活方式的改变可以降低疾病易感性，如2型糖尿病，并改变心血管疾病的危险因素[8] 。
推荐
1.减肥、运动和生活方式的改变已被证明有效恢复排卵周期，使超重的PCOS患者顺利妊娠，应成为这些患者的一线选择（II-3A）。病态肥胖患者应寻求专家有关妊娠风险的意见（III-A）。
【克罗米芬】
克罗米芬被用作一线排卵诱导剂已超过40年了[20,21] 。它是一种选择性雌激素受体调节剂，通过中断雌激素对下丘脑和垂体的反馈刺激内源性FSH产生和分泌。 PCOS患者因为有大量的窦状卵泡，可对促排卵药物敏感。有些多囊卵巢综合征患者存在多卵泡发育反应过度和卵巢过度刺激风险；然而，其他患者可能无优势卵泡发育而反应差，尽管使用高剂量的克罗米芬。
克罗米芬的起始剂量为每天50 mg，连续5天，月经第2～5天开始[22] 。如果需要的话，可以用孕激素可诱发月经。如果该剂量产生多个卵泡发育，剂量可降低到25 mg。如果使用50 mg/d无排卵，剂量可以50 mg为单位递增。制造商建议每天不超过100 mg[23] ，然而，考虑到替代治疗，如促性腺激素都比较昂贵且有较大的风险（见下文），许多临床医生使用剂量高达150 mg，有的甚至高达每天250 mg[24] 。
在至少第一周期和在治疗剂量因无排卵而增加时，应考虑排卵监测。排卵反应常见的迹象是基础体温图表呈双相模式，如果在下次月经开始前6～8天测定，在预期的黄体期血清孕酮测定>10 nmol/L[25] 。然而，在某些情况下，检测尿液中排卵前LH峰，以及在卵泡晚期卵泡经阴道超声评估子宫内膜是有用的。如果无排卵，患者应给予更多的其他选择。
虽然60%～85%的患者经克罗米芬会排卵，当时只有大约一半会怀孕[26,27] 。约50%的妊娠发生在50mg剂量时，另外，20%～25%以及10%分别发生在100 mg和150 mg时候[15,28] 。未受孕但有证据表明排卵可能是由于对子宫内膜的抗雌激素作用，这可能表现为B超显示子宫内膜薄[29] 。在一项研究中，未受孕发生在月经中期子宫内膜呈<6 mm时[30] ，但其他研究都没有发现类似的结果[31] 。如果排卵前子宫内膜持续薄，应考虑促排卵替代方案。同样，如果在6个排卵周期未受孕，应予以考虑另一种促排卵方法。
克罗米芬的其他缺点包括增加双胎率（7%～9%）和三胎率（0.3%）以及副作用，如血管舒缩性潮热[32]。不常见的视觉症状（视觉模糊或持久视觉延迟）在1%～2%患者中出现，这可能是由于克罗米芬对视觉皮层的抗雌激素作用[33] 。虽然越来越多的研究是必需的，患者的一生中接触到克罗米芬最好是限制到12个治疗周期，因为额外的周期可能使卵巢交界性肿瘤的风险增加[34]。
推荐
2.克罗米芬已被证明在PCOS患者促排卵是有效的，应视为第一线治疗。应告知患者使用克罗米芬促排卵有多胎妊娠增加的风险（I-A）。
【胰岛素增敏剂】
多囊卵巢综合征与高胰岛素血症之间的关联的发现导致了使用胰岛素增敏剂促排卵。二甲双胍是在多囊卵巢综合征中应用最广泛的研究试剂，它是双胍类胰岛素增敏剂，其作用是通过抑制肝葡萄糖生成和增加外周葡萄糖摄取[35]。它不刺激胰岛素分泌或引起低血糖。
很多早期的研究分析了二甲双胍单独使用或与克罗米芬联合促排卵表现出不错的结果[36-42] ，但这些研究大多样本量比较小。Lord等[43] 在2003年进行的一项13个随机对照试验的荟萃分析得出结论，二甲双胍可有效促进PCOS患者排卵，二甲双胍与安慰剂的比值比是3.88（95%CI为2.25～6.69），二甲双胍联合克罗米芬与单用克罗米芬的比值比是4.41（95%CI为2.37～8.22）。二甲双胍与安慰剂组相比，妊娠率并没有显著改善（OR 2.76，95%CI 0.85～8.98）；但二甲双胍联合克罗米芬与单用克罗米芬相比，妊娠率有所改善（OR 4.4，CI为1.96～9.85）。[43]
最近发表的一个荟萃分析[44]比较克罗米芬和二甲双胍二者单独或组合使用发现，与安慰剂相比，二甲双胍单独使用增加排卵的几率（OR2.94，95%CI1.43～6.02），但妊娠率在统计学上没有显著差异（OR 1.56，95%CI0.74～3.33）。与单用克罗米芬相比，在克罗米芬和二甲双胍联合使用时，无论是排卵率和妊娠率都显著增加，分别为4.39（95％CI 1.94～9.96）和2.67（95%CI1.45～4.94）。
这项荟萃分析也纳入了报道活产率的研究[45] 。在2001年，Ng等在20例患者中比较二甲双胍和安慰剂，并发现采用二甲双胍患者活产可能性较小，但这种差异并未达到统计学意义（OR 0.44，95%CI 0.03～5.88）。四个纳入的试验研究了克罗米芬联合二甲双胍和单用克罗米芬的活产率[42,46-48] 。总体来说，克罗米芬联合二甲双胍的活产率比单用克罗米芬增加，但这种增加没有统计学意义（OR 1 0.74，95%CI 0.79～3.86）。唯一一项充分评估活产率的实验室Legro等在2007年发布的大型随机对照试验[46] 。该实验纳入的626例患者，其结果表明虽然克罗米芬联合二甲双胍治疗6个月后的活产率有所增加（26.8%），这与单用克罗米芬的（22.5%）没有显著差异。单独使用或克罗米芬联合二甲双胍的活产率比单用二甲双胍（7.2%）显著增高。
现有证据支持PCOS患者改变生活方式后使用克罗米芬作为一线药物治疗，而二甲双胍不是一线治疗。但是，在克罗米芬抵抗的患者中也可以联合应用二甲双胍和克罗米芬。Siebert等[49] 复习了6项试验，在克罗米芬抵抗患者中二甲双胍被随机分配接受安慰剂或克罗米芬，结果表明克罗米芬的整体排卵率在统计上显著改善（OR6.82，95%CI3.59～12.96）。此外，最近的一项研究也表明，年纪较大且内脏型肥胖的PCOS患者使用二甲双胍可能额外受益。 [50]
服用二甲双胍患者常出现恶心、腹胀、绞痛和腹泻等不适，应建议患者由250 mg～500 mg每天口服开始，增加耐受性，每日最佳的剂量为500 mg～750 mg，每日三次饭中间服用。二甲双胍还可以每日两次口服，剂量850 mg，长效制剂（格华止）可用于改善依从性。
尽管一些研究[42,51-53]表明妊娠期继续服用二甲双胍可能会降低自然流产率，但是这些都不是前瞻性、随机临床试验。在推荐整个孕期持续二甲双胍治疗前需要进行这方面的随机对照试验。
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3.与单用克罗米芬相比，二甲双胍联合克罗米芬可能会增加排卵率、妊娠率，但不能显著提高活产率（I-A）。年龄大、腹型肥胖的克罗米芬抵抗患者可增用二甲双胍。（I-A）
【促性腺激素】
使用肌肉注射促性腺激素始于20世纪60年代。这些制剂来自绝经后betway女尿液的纯化，含有FSH和LH。在过去的十年中，重组人FSH一直是主要的制剂，它可自己皮下给药。 [54]当多囊卵巢综合征患者口服促排卵药后既不排卵也不受孕时使用促性腺激素。
每天注射促性腺激素的同时监测血液和超声，以期单卵泡生长和发育。但，由于外源性促性腺激素治疗的内在本质，尽管仔细调整剂量和监测，多个卵泡发育的情况并不少见。一旦优势卵泡已经达到适当的大小，就使用人绒毛膜促性腺激素来触发排卵。
可注射的促性腺激素都非常昂贵，并且需要频繁的监测，评估血清雌二醇和超声，以尽量减少卵泡过度生长、发育的风险。因为PCOS患者有大量的窦状卵泡，取消周期以尽量减少多胎妊娠以及卵巢过度刺激综合征的发生并不少见。 [55]促性腺激素的妊娠率是每个周期20%～25%[54] 。正如前面提到的，促性腺激素治疗的缺点是需要密集的监控、成本高、多胎妊娠和卵巢过度刺激。促性腺激素应该由经过生殖医学专门培训的医师以及随时获得超声监测和快速检测激素下使用。
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4.促性腺激素应该是无排卵PCOS患者治疗生育的二线治疗。治疗需要超声和实验室监测。成本高，以及多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险是治疗的缺点。（II-2A）
【卵巢打孔】
剖腹卵巢楔形切除术是无排卵PCOS患者的第一个治疗方法之一[56] 。据认为，该术可通过降低卵巢卵泡膜从而减少雄激素的产生来诱导排卵。因为手术并发症的程序和术后粘连的风险[57] ，随着更有效的药物治疗促排卵出现，剖腹卵巢楔形切除术已经在很大程度上被废弃。随着微创手术的普及，腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）被认为是对卵巢破坏性较小的，且粘连形成的风险较低。腹腔镜下卵巢打孔或者使用电凝或激光来在每个卵巢表明打10个孔左右[58] 。
一篇发表于2007年的Cochrane综述复习了16项评估克罗米芬抵抗的PCOS患者使用LOD促排卵的随机对照试验。在这些试验中，克罗米芬抵抗的剂量被定义在100 mg～200 mg的范围内。约80%的PCOS患者在LOD后将排卵。在采用LOD的患者和使用促性腺激素促排卵治疗的患者的流产率、继续妊娠率及活产率没有差异。LOD组的多胎妊娠比促性腺激素治疗组的少，差异有统计学意义（1% vs.16%，OR0.13，95%CI 0.03～0.59） [58] 。在其中一篇纳入试验中，在LOD后8周仍无排卵的患者和术后无排卵患者需要辅助克罗米芬或促性腺激素治疗以实现同等水平的妊娠率和活产率。 [59]
尽管证据表明LOD和促性腺激素可在实现排卵上相当[60] ，LOD对术后粘连形成的影响仍是未知的，虽然已经表明在对这种治疗有反应的患者中，停止排卵率是低的[61] 。
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5.克罗米芬抵抗的PCOS患者可考虑腹腔镜下卵巢打孔术，尤其是在有其他腹腔镜手术指征时（I-A）。在这些患者中需要考虑手术风险。（Ⅲ-A）
【芳香化酶抑制剂】
在过去十年中，芳香酶抑制剂已被用于乳腺癌的辅助治疗[62] 。该药分别阻止睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮，因此对抑制雌激素对下丘脑-垂体轴的负反馈。这导致促性腺激素的分泌增加，而这又导致卵巢卵泡生长和发育[62] 。
在2001年，芳香化酶抑制剂首次应用于促排卵[63] 。芳香化酶抑制剂如来曲唑和阿那曲唑的排卵率和妊娠率率似乎是有前途的，而且这些药物似乎对子宫内膜的抗雌激素作用较少，但对子宫内膜的效果是相互矛盾的，且大多数研究表明与克罗米芬等价[62-65] 。然而，在2005年“Health Canada”和来曲唑的制造公司颁发了关于使用来曲唑促生育的禁忌症以及在大鼠中发现胚胎毒性、胎儿毒性、致畸性的可能性的“医师警告信” [66] 。这是依据Biljan等[67]的初步研究成果。该研究比较了使用来曲唑和促性腺激素妊娠的婴儿与无已知生育治疗的低危人群出生的婴儿的先天畸形。这些研究报道了在来曲唑组心脏和骨骼异常的发生率较高。然而，最近Tulandi等[68] 回顾性分析911例来曲唑和CC怀孕出生的新生儿。他们发现来曲唑组的先天性畸形和染色体异常发生率为2.4%，CC组的为4.8%[68] 。然而，直到芳香化酶抑制剂已被“Health Canada”批准用于促排卵，应该谨慎使用，应慎重劝告病人，告知潜在的医学-法律影响。
【体外受精】
对于促性腺激素治疗不受孕或存在其他先进的生殖技术适应症的多囊卵巢综合征患者，试管婴儿，使用或不使用卵胞浆内单精子注射，是接下来的治疗方案。在IVF中，使用促性腺激素是来实现多个卵泡发育，以取卵并产生胚胎转移到子宫。IVF的怀孕率可以接近40%～50%每个周期，但是，与生育能力一般，成功与患者的年龄显著相关[54]。PCOS患者在传统的IVF周期可达到与非PCOS患者相似的怀孕率及活产率。副作用包括多胎妊娠（当转移多个胚胎时），及卵巢过度刺激的风险较高；然而，多胎妊娠的风险比促性腺素促排卵的更容易地控制，因为植入到患者子宫的胚胎数量可以被限制，且剩余质量好的胚胎可冷冻保存以备将来植入。
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6. 对于促性腺激素治疗失败或存在其他IVF指征的多囊卵巢综合征患者，推荐采用体外受精。（II-2A）
总结
多囊卵巢综合征常常由于排卵障碍或无排卵表现不孕病史。超重患者不孕的一线治疗应始终包括减肥、锻炼和生活方式改变。这有利于在患者的整体健康状况，它可能会导致自发排卵，同时会提高对促排卵药的反应。克罗米芬已使用多年，并一直是一线药物，但它对子宫内膜和宫颈粘膜有潜在的抗雌激素作用。最近的证据表明，胰岛素增敏剂不应该被用来作为第一线治疗，但是它可能对年龄较大且内脏性肥胖的PCOS患者以及单独使用克罗米芬未排卵的患者有益。因为与促性腺激素治疗相比腹腔镜下卵巢打孔术的多胎妊娠的风险较低，腹腔镜下卵巢打孔术应在克罗米芬抵抗的患者考虑采用。如果芳香化酶抑制剂要常规用于促排卵，在此领域需要进一步试验。
临床医师应始终考虑患者的年龄不孕的持续时间，因为他们可采用过不同的治疗方案。如果患者不能及时怀孕，转诊到生育诊所以及合理使用促性腺激素和IVF是有效的办法。
参考文献：
